Nya insikter om de underliggande biologiska processerna vid hjärtsvikt

Forskarna vid vår IMED Biotech-enhet har hittat en tidigare oidentifierad mutation av hjärtmuskelgenen MYBPC3, vilken uppvisar en ny genetisk riskfaktor vid hjärtsvikt

En genetisk variant av MYBPC3 (en central gen vid bildandet av hjärtmuskeln) är en känd riskfaktor vid hypertrofisk kardiomyopati (HCM), en sjukdom som kan leda till hjärtsvikt. Fram till nu har kopplingen mellan denna variant och HCM inte varit definitivt fastställd. Forskare vid forskningscentrumet ICMC (Integrated Cardiometabolic Center), som drivs gemensamt av AstraZeneca och Karolinska Institutet, har upptäckt att ett urval individer med den här varianten också bär på en andra variant. I JAMA Cardiology finns en publicerad artikel om att denna kombination ger ytterligare viktiga insikter i att förstå de genetiska riskfaktorerna för HCM.

HCM är en sjukdom i hjärtmuskeln som leder till att kammarväggen blir förtjockad och har onormal elektrisk aktivitet. Sjukdomen har ofta ett oförutsägbart förlopp och kan leda till plötslig och allvarlig hjärtsvikt med dödlig utgång. Sjukdomen drabbar över 14 miljoner människor över hela världen och över 97 miljoner människor bär på en genetisk variant, MYBPC3D25bp, som är kopplad till en ökad risk för HCM. Denna variant anses vara en särskild riskfaktor bland sydasiater på grund av den relativt höga förekomsten i denna population; man upptäckte att genen fanns hos 6 % av de sydasiater bosatta i USA som undersöktes i studien. För att undersöka kopplingen mellan MYBPC3D25bp och HCM har forskare karakteriserat genomen från 47 bärare och 36 icke-bärare av varianten och har upptäckt att 10 % av bärarna hade ytterligare en variant som nu är känd som D389V. Närvaron av både D389V och MYBPC3D25bp tillsammans kunde kopplas till onormala hjärtegenskaper som förknippas med HCM. Dessutom förstorades odlade hjärtceller med kombinationen av båda varianterna och påvisade en onormal elektrisk aktivitet.

Hypotesen att MYBPC3D25bp skulle leda till en ökad sjukdomsrisk har hittills varit kontroversiell eftersom inte alla bärare utvecklar HCM och beläggen för MYBPC3D25bp-genens roll i samband med hjärtsvikt har varit tvetydiga.. Det faktum att kombinationen av de båda varianterna utgör grunden till vissa av de symtom som är kopplade till MYBPC3D25bp kan till viss del förklara den ökade risken hos bärarna. Det kan också hjälpa till att förtydliga sambandet: endast ett urval av bärarna av MYBPC3D25bp är utsatta för risken, vilket innebär att korrelationen mellan sjukdomen och denna variant inte alltid har varit tydlig.

De nya rönen gjordes av ICMC i samarbete med forskningsgrupper från Cincinnati, Chicago och Singapore. ICMC är en dedikerad forskningsenhet vid Karolinska Institutet, där forskare från AstraZenecas IMED Biotech-enhet och universitetet arbetar tillsammans för att identifiera nya mål inom kardiometabola sjukdomar, ett prioriterat terapiområde för AstraZeneca.

Ralph Knöll, medförfattare i studien och forskare vid AstraZeneca med tjänst på ICMC, säger: ”Det var spännande att identifiera den nya genetiska varianten som innebär potentiellt viktiga kliniska konsekvenser. Den här typen av forskning är mycket viktig vid framtagning av ett framtida precisionsläkemedel för behandling av hjärtkärlsjukdomar. Av de personer i populationen  med mutationen D389V förefaller ha en ökad risk för den hjärtsvikt som observerats hos individer med varianten MYBPC3D25bp och kan i framtiden förväntas dra nytta av nyutvecklade läkemedel som riktar in sig på dessa mutationer.”

Att hitta denna viktiga detalj i kopplingen mellan MYBPC3D25bp och HCM är ett viktigt steg mot att utveckla ett precisionsläkemedel. Genom att undersöka drivkrafterna bakom sjukdomen, med hjälp av den allra senaste tekniken, kan effektiva, riktade behandlingar utformas, och denna specifika kombination av genetiska varianter presenterar ett nytt mål vid utvecklingen av en behandling för HCM. Att identifiera de specifika genetiska mutationer som orsakar sjukdomstillståndet kan hjälpa till att utforma en intervention som exakt riktar sig mot den underliggande sjukdomsorsaken, och dessa fynd från ICMC är ett steg mot att skapa skräddarsydda behandlingar för HCM till rätt patienter.

 

PromoMats: SE-3527-05-18